Категории
Токсикология
Активные метаболиты и их роль в инициации токсического процесса просмотров - 352
Многие ткани являются мишенью для повреждающего действия продуктов метаболизма некоторых ксенобиотиков. Как правило, чем менее токсично вещество, то есть, чем большее его количество вызывает интоксикацию, тем выше вероятность того, что в основе инициации различных форм токсического процесса может лежать действие реактивных промежуточных продуктов метаболизма (рисунок 17).
|
 + Щелкните для загрузки увеличенной копии (4,53кб, 560x228 GIF)
|
| Рисунок 17. Роль метаболических превращений ксенобиотика в развитии различных форм токсического процесса |
|
|
Некоторые вещества активируются уже в ходе однократного превращения, другие в результате многоэтапных превращений, локализующихся порой в разных органах и тканях. Одни метаболиты проявляют свое пагубное действие непосредственно в месте образования, другие способны мигрировать, производя эффект в других органах. Обычно рассматривают три модели механизмов, связывающих явление метаболизма ксенобиотиков и процессы формирования повреждения органов и систем.
Модель N1. Эта модель является наиболее простой (рисунок 18). Орган - мишень действия токсиканта содержит весь набор энзимов, необходимых для биоактивации ксенобиотика. В результате действия этих энзимов образуется реактивный метаболит, который и вызывает повреждение органа. Как правило, таким образом действуют чрезвычайно активные метаболиты, не способные к диффузии за пределы клеток, в которых они образовались (таблица 7).
Рисунок 18. Модель N1
Таблица 7. Классификация ксенобиотиков по способу их биотрансформации (модель N1)
| Соединения | Орган-мишень | Энзимы | Метаболиты | Эффект |
Ароматические амины:
Бензидин
 -нафтиламин
| мочевой пузырь печень | ПО*, NАТ*, СТ*, Р-450 | диимины свободные радикалы | канцерогенез |
| Арилгидроксамовые кислоты: Ацетаминофлюорен | печень | Р-450, СТ* | N,O-сульфэфиры | канцерогенез |
| Биспиридины: Паракват Дикват | легкие печень | ФПР* | свободные радикалы | повреждение органа |
| Фураны: 3-метилфуран | легкие печень почки | Р-450 | эпоксиды | повреждение органа |
| Галогеналканы: а) галотан, СCl4 | легкие печень почки | Р-450 | радикалы | повреждение органа |
| б) СНСl3 трихлорэтан | печень почки | Р-450 | ацил-галогены | повреждение органа |
| в) дихлорэтан дибромэтан | легкие кишечник яички | GST | ионы эписульфониума | канцерогенез |
| Галогеналкены: Дихлорэтилен Трихлорэтилен | легкие печень почки | Р-450 | ацилгалогены альдегиды эпоксиды | повреждение органа канцерогенез |
| Галогенсодержащие Ароматические соединения: Бромбензол Хлорбензол ПГБФ | легкие печень почки | Р-450 | ареноксиды хиноны | повреждение органа |
| Гидразины: Диметилгидразин | печень кишечник | Р-450, ФМО | диазометан метил-радикал ионы диметил-диазониума | канцерогенез |
| Нитрозамины: Диметилнитрозамин | печень желудок легкие | Р-450 | ион- метилдиазониум | канцерогенез |
| ПАУ: Бенз(а)пирен | легкие кожа молочная жлеза | Р-450 ПО*, ЭГ* | ареноксид хиноны | канцерогенез повреждение органа |
| Пирролины: Монокроталин | печень | Р-450 | пирролы | канцерогенез |
| Сульф-тионовые соединения: Тиоацетамид Сероуглерод | печень легкие | Р-450 ФМО | S-оксиды S,S-диоксиды атомарная сера | канцерогенез повреждение органа |
| Нитроароматические соединения: Нитрофурантион | легкие печень | ФПР | радикалы | повреждение органа |
*ПО - пероксидаза