Категории
Токсикология
Выделение печенью просмотров - 323
В отношении ксенобиотиков, попавших в кровоток, печень выступает и как орган экскреции и как основной орган их метаболизма. Печень выделяет химические вещества в желчь, причем не только экзогенные, но и эндогенные, такие как желчные кислоты, желчные пигменты, электролиты.
Выделяющиеся вещества должны проходить через барьер, образуемый эндотелием печеночных синусов, базальной мембраной и гепатоцитами. Структура барьера более подробно рассмотрена ранее.
В процессе экскреции ксенобиотиков осуществляется в два этапа:
- захват гепатоцитами;
- выделение в желчь.
Оба этапа могу проходить либо в форме простой диффузии, либо активного транспорта. Механизм выделения определяется строением вещества:
1. Захват гепатоцитами.
А. Диффузия:
- липофильные молекулы.
Б. Система активного транспорта:
- желчные кислоты и соединения с близким строением (фаллотоксин);
- билирубин;
- органические анионы (варфарин, оротовая кислота͵ рифампицин);
- органические катионы (четвертичные соединения азота͵ прокаинамид);
- нейтральные органические молекулы (оуабаин, стероидные гормоны);
- металлы (железо, кадмий).
В. Пиноцитоз:
- макромолекулы, протеины;
2. Билиарная экскреция.
А. Диффузия:
- неорганические ионы.
Б. Система активного транспорта:
- желчные кислоты;
- органические анионы;
а) без биотрансформации:
- хлортиозид и др.
б) после конъюгации:
- билирубин, стероиды, гексахлорфенол и др.
- органические анионы (тубокурарин);
- нейтральные органические соединения (оуабаин, моносахариды).
3. Пиноцитоз:
- макромолекулы, белки.
Свободная диффузия веществ, связанных с белками плазмы крови, практически не возможна. Напротив, путем активного захвата (пиноцитоза) из плазмы могут удаляться и связанные с белками вещества.
Ксенобиотики, попавшие в гепатоциты, отчасти определяются в цитозоле, отчасти - в отдельных субклеточных фракциях. Как известно в печени осуществляется метаболизм многих веществ. Именно они, прежде всего, и фиксируются различными протоплазматическими структурами. Часть соединений, в том числе и эндогенных (билирубин), находится в цитозоле в связанной с белками форме, что также имеет значение для их элиминации и детоксикации. Гепатоциты синтезируют специальные белки, ответственные за выведение ксенобиотиков из клеток, это так называемые мультиспецифичные переносчики органических анионов (MRP) и р-гликопротеины (P-gp). Оба типа белков первоначально были обнаружены в клетках резистентных к токсическому действию противоопухолевых препаратов. Позже было установлено, что их функция - активный транспорт ксенобиотиков через клеточные мембраны. MRP способны переносить лиганды, конъюгированные с глутатионом, глукуроновой кислотой, сульфатом. Τᴀᴋᴎᴍ ᴏϬᴩᴀᴈᴏᴍ, ll фаза метаболизма не только превращает вещества в более растворимые в воде, но и "подготавливает" к активному транспорту за пределы клетки. P-gp транспортируют в основном жирорастворимые ароматические соединения с молекулярной массой 300 - 500 дальтон и амфифильные молекулы, содержащие катионную аминогруппу.