взлом

Открытая медицинская библиотека

Статьи и лекции по медицине ✚ Библиотека студента-медика ✚ Болезни и способы их лечения.

Токсикология Конкурентные отношения при взаимодействии ксенобиотиков с белками
просмотров - 232

В случае если в растворе белка находится несколько химических соединœений, между ними могут возникнуть конкурентные отношения за образование связи с протеинами. Эту закономерность легко проследить на примере сульфаниламидных препаратов и фенобарбитала. При увеличении концентрации барбитурата (с 0,85 мМ до 3, 25 мМ) количество сульфониламида, связавшегося с альбумином плазмы крови человека уменьшается. Подобные отношения отмечаются между веществами как близкого, так и совершенно разного строения, вместе с тем не являются облигатными для всœех соединœений. Более того, в ряде случаев выявляется усиление связи веществ с протеинами в присутствии других соединœений. Так, галотан повышает способность альбумина связывать самые различные химические вещества, вероятно модифицируя его конформацию.

Известна способность веществ к взаимному вытеснению из связей с протеинами. Это особенно характерно для слабых кислот, к примеру таких лекарственных препаратов, как фенилбутазон, сульфинпиразон и т.д. Вследствие высвобождения из связи с белком концентрация действующего соединœения в плазме крови возрастает.

Значение рассматриваемого явления определяется следующими факторами:

- относительным сродством вещества и его конкурента к белкам плазмы крови с одной стороны, и тканям - с другой;

- объемами, в которых распределяются вещества;

- скоростью разрушения комплекса токсикант-белок.

В случае если объем распределœения вещества невелик и при этом в плазме крови обнаруживается его высокая концентрация в сравнении с тканями, то вытеснение из связи с белками крови заметно изменит содержание соединœения в тканях. Для веществ с большим объемом распределœения вытеснение практически не скажется на характере распределœения в организме.

При попадании в кровь нескольких биологически активных веществ, конкурирующих за один и тот же участок связывания на белках плазмы крови, возможна существенная модификация их токсичности и продолжительности действия. Так, при введении экспериментальным животным фенилбутазона или его производных, на фоне предварительного введения переносимой дозы антикоагулянтов (варфарина, кумарина), отмечается вытеснение последних из связи с белками плазмы крови, что приводит к гибели животных.

При изучении явления конкуренции веществ крайне важно учитывать, что ксенобиотики помимо связи с белками плазмы крови, как правило, образуют комплексы и с тканевыми протеинами (таблица 7).

Таблица 7. Связывание веществ (0,1 М) in vitro 50% гомогенатом мышечной ткани, 25% раствором гемоглобина и плазмой крови человека

Соединœения Связывание (%)
Мышцы Гемоглобин Плазма
Салициловая кислота Нитрофурантион Гексобарбитал Сульфадиметоксин Фенобарбитал Тиопентал Фенилбутазон Фенитоин Хлордиазепоксид Прометазин Дезипрамин 43,3 58,4 60,5 73,2 66,9 90,0 90,1 88,3 88,8 96,8 98,4 50,4 41,0 40,2 60,3 56,6 78,2 78,2 79,4 75,5 90,7 86,3 82,1 77,1 54,8 97,5 50,7 87,2 98,8 85,8 97,8 82,7 81,2

(H. Kurz, 1978)