Категории
Токсикология
Конкурентные отношения при взаимодействии ксенобиотиков с белками просмотров - 232
В случае если в растворе белка находится несколько химических соединений, между ними могут возникнуть конкурентные отношения за образование связи с протеинами. Эту закономерность легко проследить на примере сульфаниламидных препаратов и фенобарбитала. При увеличении концентрации барбитурата (с 0,85 мМ до 3, 25 мМ) количество сульфониламида, связавшегося с альбумином плазмы крови человека уменьшается. Подобные отношения отмечаются между веществами как близкого, так и совершенно разного строения, вместе с тем не являются облигатными для всех соединений. Более того, в ряде случаев выявляется усиление связи веществ с протеинами в присутствии других соединений. Так, галотан повышает способность альбумина связывать самые различные химические вещества, вероятно модифицируя его конформацию.
Известна способность веществ к взаимному вытеснению из связей с протеинами. Это особенно характерно для слабых кислот, к примеру таких лекарственных препаратов, как фенилбутазон, сульфинпиразон и т.д. Вследствие высвобождения из связи с белком концентрация действующего соединения в плазме крови возрастает.
Значение рассматриваемого явления определяется следующими факторами:
- относительным сродством вещества и его конкурента к белкам плазмы крови с одной стороны, и тканям - с другой;
- объемами, в которых распределяются вещества;
- скоростью разрушения комплекса токсикант-белок.
В случае если объем распределения вещества невелик и при этом в плазме крови обнаруживается его высокая концентрация в сравнении с тканями, то вытеснение из связи с белками крови заметно изменит содержание соединения в тканях. Для веществ с большим объемом распределения вытеснение практически не скажется на характере распределения в организме.
При попадании в кровь нескольких биологически активных веществ, конкурирующих за один и тот же участок связывания на белках плазмы крови, возможна существенная модификация их токсичности и продолжительности действия. Так, при введении экспериментальным животным фенилбутазона или его производных, на фоне предварительного введения переносимой дозы антикоагулянтов (варфарина, кумарина), отмечается вытеснение последних из связи с белками плазмы крови, что приводит к гибели животных.
При изучении явления конкуренции веществ крайне важно учитывать, что ксенобиотики помимо связи с белками плазмы крови, как правило, образуют комплексы и с тканевыми протеинами (таблица 7).
Таблица 7. Связывание веществ (0,1 М) in vitro 50% гомогенатом мышечной ткани, 25% раствором гемоглобина и плазмой крови человека
| Соединения | Связывание (%) | ||
| Мышцы | Гемоглобин | Плазма | |
| Салициловая кислота Нитрофурантион Гексобарбитал Сульфадиметоксин Фенобарбитал Тиопентал Фенилбутазон Фенитоин Хлордиазепоксид Прометазин Дезипрамин | 43,3 58,4 60,5 73,2 66,9 90,0 90,1 88,3 88,8 96,8 98,4 | 50,4 41,0 40,2 60,3 56,6 78,2 78,2 79,4 75,5 90,7 86,3 | 82,1 77,1 54,8 97,5 50,7 87,2 98,8 85,8 97,8 82,7 81,2 |
(H. Kurz, 1978)